Los orígenes de Santa Cruz de los Cáñamos son inciertos. Según algunos cronistas, habría que buscarlos a unos 2 km al nor-oeste de su actual emplazamiento, en el paraje conocido como “Los Torrejones o Torreones”, donde se han encontrado restos de asentamientos correspondientes con épocas celtíbera (oretana), romana o visigoda. Entre los hallazgos encontrados, destacarían una posible necrópolis, y restos y utensilios relacionados como restos de ajuares. También cerámicas y puntas de flechas. Este lugar durante siglos se dio a conocer como lugar de los Santos, aludiendo a que podría haber sido lugar de enterramiento de obispos en tiempos de la antigua Oretania.
No obstante, otras fuentes históricas expresan que el origen de Santa Cruz de los Cáñamos podría estar en el antiguo poblado de Torres (asentamiento que la Orden Religiosa y Militar de Santiago utilizó como lugar de retiro, jubilación y descanso de sus Caballeros), y situado a unos 6 o 7 km al norte del actual enclave poblacional que ocupa hoy Santa Cruz de los Cáñamos. Según algunas fuentes, de este hecho podría derivar la gran abundancia del apellido Torres entre los habitantes de Santa Cruz de los Cáñamos aunque esta cuestión también podría indicar su origen en el paraje de “Los Torrejones o Torreones”. En este poblado de Torres, actualmente deshabitado, todavía son perceptibles las huellas del pasado, por ejemplo en forma de antigua Ermita Medieval donde se veneraba a Ntra Señora de Santa María de Torres, talla que actualmente está dedicada a la Virgen de las Nieves y que se encuentra en la cercana localidad de Montiel al igual que el retablo barroco que la acogía en el Poblado de Torres.
En el siglo XV, el conocido como poblado de Torres comenzó a abandonarse, trasladándose, al parecer, parte de su población a la actual ubicación que ocupa hoy en día Santa Cruz de los Cáñamos y aprovechando para ello las ventajas que ofrecía para su seguridad la altitud del cerro que hoy ocupa, lo cual permitía divisar con tiempo a posibles enemigos, y la cercanía de un arroyo (actual arroyo Oregón) que permitía abastecerse de agua y cultivar, dándose a conocer como Santa Cruz, siendo una de sus primeras construcciones la Parroquia de San Bartolomé Apóstol del siglo XV y utilizando, al parecer, para su construcción la piedra de un antiguo castro o fuerte celtíbero que en el siglo XIII fue reconvertido en torreón de vigilancia por la Orden Religiosa y Militar de Santiago para hacer frente a las bolsas de resistencia árabes que todavía quedaban por la zona, siendo este torreón parte de la línea defensiva que se organizó por parte de los cristianos y de la que formaban parte otros recintos cercanos como la actual torre de la iglesia de Villahermosa, el Castillo de la Estrella en Montiel, el conocido como Torreón en Puebla del Príncipe o el Castillo de Montizón en Villamanrique.
En 1575 aparece en las Relaciones Topográficas de Felipe II con el nombre de Santa Cruz y como aldea dependiente de Montiel y posteriormente, tras alcanzar la independencia, pasa a denominarse con su actual nombre de Santa Cruz de los Cáñamos, debido a las grandes extensiones de cáñamo que se cultivaban en sus alrededores, cultivo que perduró hasta el siglo XIX.
En 1809, en el marco de la guerra de la independencia, tropas napoleónicas saquearon su iglesia y el resto de la localidad.